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肿瘤|以液体活检进行癌症早筛正在成为现实

发布时间:2018-10-31 14:07 来源:互联网 编辑:zhyk

近日,癌症早筛公司GRAIL于欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布了CCGA研究项目的最新数据。当前研究结果显示,利用血液进行癌症早期筛查不仅可行,而且在不同类型癌症中还具有高度特异性。

GRAIL希望在尚未出现症状的癌症患者血液中寻找肿瘤DNA的蛛丝马迹,进而对癌症进行早期筛查和诊断。为了实现该目标,GRAIL所启动的临床试验,即“循环游离基因组图谱研究”(Circulating Cell-free Genome Atlas,CCGA)是迄今为止规模最大的临床项目之一。这项雄心勃勃的前瞻性纵向队列研究已纳入约15,000例受试者(70%癌症患者,30%非癌症患者),并将追踪随访5年。GRAIL使用靶向panel和超深度测序策略对受试者血液样本进行分析,探索血液游离DNA表达模式和水平变化,帮助其开发癌症早筛产品。

图1. CCGA研究整体设计

今年早些时间,GRAIL在2018年美国癌症研究协会(AACR)年会和美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布了CCGA首个子研究约1,800例参与者的血液样本研究数据。在首个子研究中,三种原型基因组测序分析方法被用于分析共计约2800例参与者的血液样本。

图2. CCGA首个子研究整体设计

根据此前发布信息,CCGA首个子研究使用的三种原型测序分析方法包括:

-对cfDNA和白血细胞进行靶向配对测序以检测体细胞突变,如单核苷酸变体、小片段插入和/或缺失;

-对cfDNA和白细胞进行全基因组测序以检测体细胞拷贝数的变化;

-对cfDNA进行全基因组亚硫酸氢盐测序,检测cfDNA甲基化异常。

图3. 三种原型测序分析方法被用于全面描述癌症特异性cfDNA信号

本次ESMO年会上发布的最新数据来自该子研究的剩余1,010例受试者,这些受试者的数据被单独分析以验证此前发布的初始结果。研究表明,两个数据集(训练集和测试集)之间的结果相似,原型测序分析方法能够在受试者的血液样本中一致地检测到强烈信号,且对多种癌症类型具有高度特异性。

图4. 训练集与测试集的肿瘤类型分布 

图5. 训练集与测试集间具有一致的检测结果

图6. 研究表明高特异性(>99%)是可行的

图7. 测试集中检测到的不同类型早期及晚期癌症

在检测HR阴性乳腺癌方面,研究人员能够在早期(I~II期)以及晚期(III-IV期)HR阴性乳腺癌中检测到肿瘤信号,包括三阴性乳腺癌。其中,测试集中68%(15/22)的HR阴性乳腺癌为I期或II期三阴性乳腺癌。

图8. 测试集中不同分期HR阴性乳腺癌的检测情况

在肺癌检测方面,研究人员还成功在不同吸烟状况和组织学亚型人群中对肺癌进行了检测。在测试集中,93%(43/46)的肺癌患者为既往吸烟者;研究人员成功在不吸烟者和吸烟者中检测到肿瘤信号。此外,研究人员在不同组织学亚型中也一致地检测到肿瘤信号,包括100%(5/5)的SCLC病例、65%(11/17)的SCC病例以及60%(12/20)的肺腺癌病例。

图9:测试集中既往吸烟人群肺癌检测情况

在结直肠癌检测方面,研究人员表示可以在结直肠癌的早期阶段(I~III期)以及晚期阶段(IV期),在不同解剖位置一致地检测到肿瘤信号。

图10:不同分期结直肠癌检测情况

不仅仅在美国,液体活检用于癌症早筛,在中国也在不断前进,随着大数据和人工智能在基因检测领域的应用,癌症早筛正在逐步成为现实:

第六届国家癌症中心学术年会近日召开。国家重点研发计划专项及多个国际合作项目正在该领域加快布局。同时,已进行了十几年的4个国家级肿瘤筛查项目也在不断添加新科技元素,依托新一代肿瘤组学技术、生物技术、大数据技术的癌症防控监测技术正在兴起。

实现“早发现”有难度

诊断越早,癌症患者治疗生存效果越好。“以肝癌为例,早期患者的5年生存率可达50%~70%,中期则降至25%~30%,到了晚期仅为10%~15%。但遗憾的是,中国早期患者就诊率不足10%。”美国加州大学圣迭戈分校张康教授介绍。

“由于起病隐匿,国内约80%的肺癌和60%的结直肠癌患者确诊时已为中晚期。”国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院PET-CT中心主任吴宁教授介绍,我国第一大癌种——肺癌的5年生存率仅15%~18%,而早期肺癌如果得到及时治疗,5年生存率可超过80%。结直肠癌的情形类似。

早诊早治不仅患者预后好,且经济效益明显。有研究显示,癌症早期及二期以上病例诊疗费用相差很多:肺癌早期诊疗费用2.2万元,二期以上病例则升至4.6万元;食管癌早期病例诊疗费用1.4万元,二期以上则是4.7万元;胃癌更是从1.2万元飙升至4.3万元。

“值得注意的是,现有早期筛查方案存在高级别循证医学证据缺乏、筛查效益缺乏评价、新型分子标志物的有效性尚需验证等短板。”吴宁直言,“尽管已有研究显示低剂量螺旋CT相比普通胸片能更有效发现早期肺癌,但低剂量螺旋CT筛查存在假阳性率过高的问题。哪些人群需要筛查、筛查的最佳间隔期等问题,也都没有确定答案。而在结直肠癌领域,由于结肠镜为侵袭性检查,很多人都不愿意做,尽管便潜血筛查依从性高,但灵敏度、特异度又低”。

优化筛查技术和方案

“目前,科技部已经部署‘精准医学研究’研发计划,旨在开发一批癌症等重大疾病早期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等精准化应用解决方案和决策支持系统。”科技部社发司副司长田保国介绍,另一项重点研发计划“重大慢性非传染疾病防控研究”也增加启动液体活检、癌症筛查方案优化、新型溶瘤病毒及癌症免疫治疗技术研究。

“在癌症早筛领域,液体活检炙手可热,寻找理想的早期诊断标志物是困扰临床医生的世界性难题。”长期致力该领域研究的张康介绍,找到不同癌症的DNA甲基化位点对于确定早期诊断标志物至关重要。已有研究证实,DNA甲基化标记可用于常见癌症的微创组织活检,而且DNA甲基化图谱可以找到转移癌症的原发灶。

据了解,优化现有筛查方案也是“十三五”国家重点研发专项的研究目的之一。比如,正在开展的肺癌筛查和干预技术及方案研究、肺癌和结直肠癌多中心筛查的随机对照试验和前瞻性队列研究、恶性肿瘤规范化早诊早治关键技术集成及应用体系建设研究等,都是基于这一目的。

由国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷团队领衔的肺癌及结直肠癌筛查随机对照研究,是目前国内最大规模的随机对照研究。该研究今年10月将率先于湖南、江苏、甘肃、浙江开展,计划3年内完成受试者入组。作为研究负责人之一的吴宁详细介绍了该项目的5大具体目标:更新我国肺癌高危人群界定标准;评价低剂量螺旋CT不同筛查时间间隔的筛查效果;比较单次结肠镜与连年便潜血实验对结直肠癌筛查效果;探讨分子标志物在肺癌及结直肠癌筛查中的应用价值;建立适合我国人群和国情的筛查技术方案。“今年内初步制定肺癌及结直肠筛查指南。项目还与美国国家癌症研究院合作,并聘请了国际肺癌早期行动计划项目的专家作为海外顾问。”

筛查还需更多投入

2005年~2012年,国家陆续启动了4个癌症早诊早治项目,分别瞄准农村、城市、淮河流域以及农村妇女的宫颈癌、乳腺癌,筛查范围不断扩大,效果初显。国家卫生健康委员会疾控局副局长张勇介绍,2005年启动的农村癌症早诊早治项目到2017年已有252个筛查点,其中上消化道癌188个、结直肠癌33个、 肝癌13个、鼻咽癌7个、肺癌11个。上消化道癌早诊早治适宜技术正在大范围推广,且收效明显:基础检出率2.05%、早诊率81.99%、治疗率89.89%。

据国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院癌症早诊早治办公室主任陈万青介绍,2012启动的城市癌症早诊早治项目今年已扩大到20个省份,针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、上消化道癌、肝癌,完成300万人癌症风险评估。而2007年启动的淮河流域早诊早治项目,对食管癌、胃癌、肝癌这3种区域内特色癌种开展综合防治,已覆盖32个县。此外,各地政府也在积极加入,比如北京、上海、浙江海宁等地由政府财政出资,开展癌症筛查项目。

研究表明,在影像检验显示出明显的肿瘤发病迹象前,早期患者血液中可能已经出现循环肿瘤细胞(简称CTC)检测、循环肿瘤DNA(简称ctDNA),也就是说通过CTC检测和ctDNA检测(基于高通量测序技术)可能实现癌症早筛。与经典肿瘤诊断技术相比,该技术除了能更早地检测到肿瘤的存在,还只需抽取患者少量血液,能减少痛苦并支持多次取样,从而帮助人们更有效地进行癌症早筛以减少晚期癌症的发生,最终为国家和家庭节省巨额的治疗费用。

(图片来源于网络)

可以说,肿瘤液体活检技术带来的是一个价值万亿的蓝海市场。不过,鉴于与晚期患者相比,早期患者的血液中来源于癌细胞的DNA含量非常少,大部分情况下都要低于目前检测手段的最低标准,整体面临着信息含量低、测序噪音高、器官溯源难这三大瓶颈。已经有公司将液体活检与大数据、人工智能相结合,通过分析ctDNA片段癌症基因突变和其他多组学指标,并采用多变量算法结合大数据和人工智能判断有无癌症并对癌症进行定位。

(转载网文 侵删)


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